Material complementar do capítulo
Hub Mitocôndria–Redox — Autismo e TDAH
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No fim da página, as referências citadas no capítulo, cada uma com link para o trabalho original.
Sobre a natureza deste material
O conteúdo desta página é científico e educativo, dirigido a leitores do capítulo e a profissionais de saúde. Ele descreve mecanismos biológicos e o estado atual da literatura — não estabelece diagnóstico, não indica tratamento e não substitui a avaliação médica individual. Nenhuma das substâncias citadas nas referências é recomendada aqui para uso em crianças.
Figura 1
Quando a demanda aumenta: a linha do tempo de Miguel
Do cotidiano à compreensão
Figura 1 — Caso ilustrativo, composto a partir da experiência clínica da autora; o nome é fictício. A sequência acompanha uma criança com comunicação com particularidades, hipotonia leve e sintomas gastrointestinais que, após uma infecção respiratória com febre alta, apresenta fadiga, piora do sono, menor aceitação alimentar e menor disponibilidade para brincar e interagir. O ponto central da história não é regressão sustentada de habilidades já adquiridas, mas oscilação funcional diante do aumento da demanda, com recuperação prolongada — um padrão que se repete a cada novo episódio e dificulta a sustentação dos ganhos terapêuticos. A pergunta que a figura propõe é se o diagnóstico de TEA, isoladamente, é suficiente para descrever biologicamente essa criança.
TEA: transtorno do espectro autista.
Fonte: Elaboração da autora. © Dra. Marta Burlamaqui. Todos os direitos reservados.
Abrir a figura em tamanho originalFigura 2
Mitocôndria: muito mais que uma usina de energia
Figura 2 — Além da produção de energia, a mitocôndria participa da integração de sinais metabólicos, redox, imunes e celulares e modifica sua função conforme a demanda e o ambiente intracelular. Ela funciona como um hub biológico: sente o estado energético, os nutrientes disponíveis, hormônios, neurotransmissores, citocinas e o nível de estresse celular, e ajusta sua forma e sua atividade por fusão, fissão, biogênese e mitofagia — repercutindo sobre metabolismo, estado redox, imunidade e resposta ao estresse.
ATP: adenosina trifosfato; ERO: espécies reativas de oxigênio.
Fonte: Elaboração da autora, com base em Picard e Shirihai, Cell Metabolism, 2022. © Dra. Marta Burlamaqui. Todos os direitos reservados.
Abrir a figura em tamanho originalFigura 3
Doença mitocondrial primária e disfunção mitocondrial: origens diferentes, possíveis pontos de convergência
Figura 3 — Doença mitocondrial primária e disfunção funcional da mitocôndria não são conceitos equivalentes. A primeira decorre de alterações genéticas no DNA mitocondrial e/ou nuclear que afetam a estrutura ou a função da organela; a segunda é uma resposta funcional a múltiplas influências — susceptibilidade genética, fatores ambientais, estresse oxidativo, inflamação e alterações metabólicas — sem mutação primária obrigatória. A prevalência estimada de doença mitocondrial na revisão de Rossignol e Frye foi de 5,0% no TEA, comparada a aproximadamente 0,01% na população geral utilizada como referência; alterações de biomarcadores mitocondriais também foram descritas em subgrupos de TEA. Origens diferentes podem levar a fenótipos funcionais semelhantes, com impacto na bioenergética, no redox e na sinalização celular.
TEA: transtorno do espectro autista; mtDNA: DNA mitocondrial.
Fonte: Elaboração da autora, com base em Rossignol e Frye; alterações de biomarcadores mitocondriais em subgrupos de TEA. © Dra. Marta Burlamaqui. Todos os direitos reservados.
Abrir a figura em tamanho originalFigura 4
Do nutriente ao ATP: bioenergética e interface com o redox
Figura 4 — Nutrientes da dieta são convertidos em substratos que alimentam o ciclo de Krebs e a cadeia transportadora de elétrons. O gradiente de prótons gerado pela cadeia respiratória permite a síntese de ATP. Durante o fluxo de elétrons, formam-se espécies reativas de oxigênio (ERO), que em níveis fisiológicos participam da sinalização celular; quando a produção de oxidantes ultrapassa a capacidade regulatória, pode ocorrer distresse oxidativo. Produção de energia e sinalização redox estão bioquimicamente conectadas.
ATP: adenosina trifosfato; NADH: nicotinamida adenina dinucleotídeo reduzida; FADH₂: flavina adenina dinucleotídeo reduzida; CoQ10: coenzima Q10; Cit c: citocromo c; ERO: espécies reativas de oxigênio.
Fonte: Elaboração da autora. © Dra. Marta Burlamaqui. Todos os direitos reservados.
Abrir a figura em tamanho originalFigura 5
Eustresse e distresse oxidativo
O equilíbrio que sustenta a função celular
Figura 5 — Espécies reativas de oxigênio (ERO) participam da sinalização fisiológica e da defesa do organismo — regulam proliferação, diferenciação, imunidade e plasticidade, e contribuem para a adaptação ao estresse. O estresse oxidativo ocorre quando há aumento da produção de ERO e/ou redução das defesas antioxidantes, levando a danos a moléculas e funções celulares: peroxidação lipídica, carbonilação de proteínas, dano ao DNA nuclear e mitocondrial e alteração de vias de sinalização. As principais defesas incluem enzimas antioxidantes, o sistema da glutationa e componentes de origem nutricional.
ERO: espécies reativas de oxigênio; SOD: superóxido dismutase; GPx: glutationa peroxidase; GSH: glutationa reduzida; GSSG: glutationa oxidada.
Fonte: Elaboração da autora, com base em Sies e Jones (2020) e Sies (2015). © Dra. Marta Burlamaqui. Todos os direitos reservados.
Abrir a figura em tamanho originalFigura 6
A bifurcação da homocisteína: metilação, transsulfuração e glutationa
Figura 6 — A homocisteína é um intermediário central do metabolismo da metionina, ocupando um ponto de bifurcação entre a remetilação e a transsulfuração. Essas vias são interconectadas e reguladas por múltiplos fatores, incluindo estado nutricional, estado redox, demanda celular e polimorfismos genéticos. Não há uma competição simples por um substrato fixo: o sistema se ajusta conforme o contexto fisiológico ou patológico. Avaliar e apoiar o metabolismo da homocisteína pode ser relevante em condições neurológicas e do neurodesenvolvimento, incluindo o TEA, especialmente quando há alterações de metilação, estresse oxidativo ou baixa capacidade antioxidante.
SAM: S-adenosilmetionina; SAH: S-adenosil-homocisteína; 5-MTHF: 5-metiltetraidrofolato; MTR: metionina sintase; BHMT: betaína-homocisteína metiltransferase; CBS: cistationina beta-sintase; CSE: cistationina gama-liase; GSH: glutationa reduzida; TEA: transtorno do espectro autista.
Fonte: Elaboração da autora, com base em James et al. (2004, 2019). © Dra. Marta Burlamaqui. Todos os direitos reservados.
Abrir a figura em tamanho originalFigura 7
Eixo intestino–cérebro–mitocôndria
Da microbiota aos neurotransmissores
Figura 7 — A microbiota intestinal produz metabólitos que influenciam a função mitocondrial, a imunidade, a neuroinflamação e a sinalização neuronal, modulando o neurodesenvolvimento. Ácidos graxos de cadeia curta, metabólitos do triptofano, GABA, vitaminas do complexo B, ácidos biliares secundários e outros compostos atuam sobre a bioenergética e sobre a comunicação entre intestino e cérebro. A disbiose pode contribuir para estresse oxidativo, alterações na síntese de neurotransmissores e maior vulnerabilidade em condições como TEA e TDAH. A avaliação individualizada é fundamental.
AGCC: ácidos graxos de cadeia curta; GABA: ácido gama-aminobutírico; IPA: indol-3-propiônico; LPS: lipopolissacarídeo; SIBO: supercrescimento bacteriano intestinal; TEA: transtorno do espectro autista; TDAH: transtorno do déficit de atenção e hiperatividade.
Fonte: Elaboração da autora, com base em literatura recente (Cryan et al., 2019; Valdés et al., 2020; Vuong e Hsiao, 2017; Natarajan et al., 2020). © Dra. Marta Burlamaqui. Todos os direitos reservados.
Abrir a figura em tamanho originalFigura 8
O ciclo metilação → transsulfuração → glutationa
Conexões que sustentam o cérebro em desenvolvimento
Figura 8 — A metilação, a transsulfuração e a síntese de glutationa são vias metabólicas interconectadas, essenciais para a neuroproteção, a desintoxicação e o funcionamento adequado do cérebro em desenvolvimento. O equilíbrio entre elas sustenta a síntese e o metabolismo de neurotransmissores, a mielinização e a resposta ao estresse oxidativo. Desequilíbrios nessas vias podem aumentar a vulnerabilidade a condições como TEA e TDAH. Mais do que vias isoladas, elas formam um eixo integrado.
SAM: S-adenosilmetionina; SAH: S-adenosil-homocisteína; 5-MTHF: 5-metiltetraidrofolato; MTR: metionina sintase; CBS: cistationina beta-sintase; CSE: cistationina gama-liase; GSH: glutationa reduzida; GSSG: glutationa oxidada; GPx: glutationa peroxidase; GR: glutationa redutase.
Fonte: Elaboração da autora, com base em James et al. (2004, 2019), Cardenas et al. (2011) e Hensley et al. (2017). © Dra. Marta Burlamaqui. Todos os direitos reservados.
Abrir a figura em tamanho originalFigura 9
TEA: um espectro fenotípico, múltiplos espectros biológicos
Dados do CAMP e hipótese integrativa da autora
Figura 9 — A parte superior resume os principais dados do Children's Autism Metabolome Project (Smith et al., 2023): estudo caso-controle com 499 crianças com TEA e 209 controles com desenvolvimento típico, de 18 a 48 meses, com quantificação de 54 metabólitos plasmáticos, 153 biomarcadores e 30 clusters metabólicos — 52% pertenciam a mais de um cluster, com mediana de 3 clusters por indivíduo. As assinaturas metabólicas são heterogêneas e frequentemente sobrepostas, com destaque recorrente para alterações da regulação do metabolismo celular e da bioenergética mitocondrial. A parte inferior representa a hipótese integrativa da autora: um modelo conceitual, cujos elementos não foram todos medidos pelo CAMP, no qual diferentes vulnerabilidades podem convergir sobre um hub mitocôndria–redox.
TEA: transtorno do espectro autista; CAMP: Children's Autism Metabolome Project; HPA: eixo hipotálamo–hipófise–adrenal; ATP: adenosina trifosfato; ERO: espécies reativas de oxigênio; GSH: glutationa reduzida; GSSG: glutationa oxidada; mtDNA: DNA mitocondrial.
Fonte: Elaboração da autora, com base em Smith et al. (2023) e na literatura citada no capítulo. © Dra. Marta Burlamaqui. Todos os direitos reservados.
Abrir a figura em tamanho originalFigura 10
Da análise isolada à integração multiômica
Do dado à compreensão do sistema
Figura 10 — Genômica, epigenômica, transcriptômica, proteômica, metabolômica, lipidômica e microbiômica interrogam camadas complementares da biologia. Sua integração pode contribuir para reconhecer fenótipos biológicos compostos e subgrupos, articulando vulnerabilidade, estado funcional e resposta fisiológica ao longo do tempo. O esquema central representa o fenótipo biológico integrado, com destaque para o hub mitocôndria–redox e para a sequência estado basal → resposta ao estressor → recuperação, que define a resiliência fisiológica como adaptação, manutenção da função e tempo de recuperação.
TEA: transtorno do espectro autista.
Fonte: Elaboração da autora, com base na literatura citada no capítulo. © Dra. Marta Burlamaqui. Todos os direitos reservados.
Abrir a figura em tamanho originalReferências
As 32 referências citadas no capítulo
Listadas na ordem em que aparecem no texto. O DOI leva ao registro original de cada trabalho.
- 1.
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